Nació en San José de la Esquina, en la provincia argentina de Santa Fe, el 14 de septiembre de 1895. Desde 1916 trabajó en Buenos Aires como oficial administrativo del servicio postal, labor que compaginó con la enseñanza de la literatura en el Colegio nacional de Buenos Aires. Su actividad literaria se inició con varios libros de poemas: Oro y piedra (1918), Motivos del cielo (1924), Argentina (1927), carecterizados por su rechazo del preciosismo modernista y su tono conceptual y satírico. La obra más conocida de Martínez Estrada, el ensayo Radiografía de la Pampa (1933), fue concebida como un estudio psicológico y moral del carácter nacional argentino, el libro despertó gran polémica por su acusado pesimismo, patente también en La Cabeza de Goliat: microscopia de Buenos Aires (1940). Entre 1960 y 1962, Martínez Estrada residió en Cuba, estrechamente vinculado a la actividad cultural del régimen de Fidel Castro, y abandonó su fatalismo anterior en favor de una paulatina aproximación a la ideología socialista. Ezequiel Martínez Estrada falleció en Bahía Blanca, en la provincia de Buenos Aires, Argentina, el 4 de noviembre de 1964.